ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH.

ANTIRRETROVIRALES Y TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH.

La farmacoterapia de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV, human immunodeficiency virus; castellanizado VIH) es un campo en rápido movimiento.

ESTRUTURA DEL VIRUS.

El VIH es un típico retrovirus con un pequeño genoma RNA de 9300 pares de bases. Dentro de un centro de nucleocápside se encuentran dos copias del genoma rodeadas por una bicapa lipídica o cubierta, proveniente de la membrana plasmática de la célula del huésped.

FÁRMACOS UTILIZADOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA INFECCIÓN POR VIH.

INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.

La polimerasa del DNA dependiente de RNA codificada por el VIH, también llamada transcriptasa inversa, convierte el RNA viral en DNA proviral, que luego se incorpora en un cromosoma de la célula huésped. Los inhibidores disponibles de esta enzima son análogos nucleósidos/nucleótidos o inhibidores no nucleósidos.

INHIBIDORES NUCLEÓSIDOS Y NUCLEÓTIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.
FÁRMACO	DESCRIPCIÓN	USOS TERAPÉUTICOS	EFECTOS ADVERSOS
ZIDOVUDINA	Análogo sintético de la timidina con potente actividad contra un amplio espectro de retrovirus, incluidos VIH-1, VIH-2 y HTLV I y II. Es activa en líneas celulares linfoblásticas y monocíticas pero no tiene impacto en las células ya infectadas con VIH.	VIH en adultos y niños.   Prevención de la transmisión de madre a hijo.	Médula ósea (anemia, neutropenia) y toxicidad muscular (miopatía); inhibe la DNA polimerasa mitocondrial γ.
ESTAVUDINA	Análogo sintético de la timidina que está activo in vitro contra el VIH-1 y el VIH-2. Está aprobada para su uso en adultos y niños infectados por el VIH, incluidos los recién nacidos.	VIH en adultos y niños.	Neuropatía sensorial y lipoatrofia.  Evitar el uso debido a toxicidades a largo plazo y potencialmente irreversibles.
LAMIVUDINA	Inhibidor de la transcriptasa inversa análogo de la citidina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. Está aprobada para el VIH en adultos y niños de 3 meses o más.	VIH en adultos y niños ≥3 meses.   Hepatitis B crónica (adultos, niños).	En lo esencial no tóxico.
ABACAVIR	Análogo purínico sintético, está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH-1, en combinación con otros agentes antirretrovirales.	VIH en adultos y niños.   No activo contra el HBV.	Síndrome de hipersensibilidad (fiebre, dolor abdominal, erupción cutánea), asociado con el genotipo HLA B* 5701; descontinuar el medicamento de inmediato y nunca volver a utilizarlo, ya que es potencialmente mortal.
TENOFOVIR	Derivado de 5’-AMP que carece de un anillo completo de ribosa; es el único análogo de nucleótido actualmente comercializado para el tratamiento de la infección por VIH.	Infección por VIH (adultos, niños >2 años, en combinación con otros antirretrovirales). Hepatitis B crónica (adultos, niños >12 años). Profilaxis de preexposición al VIH (con emtricitabina) en adultos con alto riesgo de infección.	Nefrotoxicidad: pequeñas disminuciones en la eliminación estimada de creatinina son comunes; síndrome de Fanconi raro. Disminuye la densidad mineral ósea con el uso crónico.
EMTRICITABINA	Análogo de citidina químicamente relacionado con lamivudina y comparte muchas de sus propiedades. La emtricitabina es activa contra el VIH-1, el VIH-2 y el HBV. El medicamento está aprobado por la FDA para tratar la infección por VIH en adultos, niños y bebés, en combinación con otros agentes antirretrovirales, y está disponible en forma de comprimidos con tenofovir con o sin efavirenz o con tenofovir, elvitegravir y cobicistat	Infección por VIH (adultos, niños, en combinación con otros antirretrovirales).   Hepatitis B crónica (adultos, niños).   Profilaxis de preexposición al VIH (con tenofovir) en adultos con alto riesgo de infección.	En lo esencial no tóxico.
DIDANOSINA	Análogo nucleósido de la purina que es activo contra el VIH-1, el VIH-2 y otros retrovirus, incluido el HTLV-1.	Infección por VIH en adultos y niños.	Efectos secundarios: neuropatía sensorial y pancreatitis. Evitar el uso debido a toxicidades a largo plazo y potencialmente irreversibles.

INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.

Los NNRTI incluyen una variedad de sustratos químicos que se unen a una depresión hidrofóbica en la subunidad p66 de la transcriptasa inversa del VIH-1, en un sitio distante del sitio activo. Estos compuestos inducen un cambio conformacional en la estructura tridimensional de la enzima que reduce enormemente su actividad y, por tanto, actúan como inhibidores no competitivos.

INHIBIDORES NO NUCLEÓSIDOS DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA.
FÁRMACO	DESCRIPCIÓN	USOS TERAPÉUTICOS	EFECTOS ADVERSOS
NEVIRAPINA	Es una dipiridodiazapinona, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1. El medicamento está aprobado por la FDA para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos y niños en combinación con otros agentes antirretrovirales.	Infección por VIH-1 en bebés, niños y adultos.   Prevención de dosis única para la transmisión de madre a hijo.	Es común que produzca una erupción que generalmente se resuelve con tratamiento continuo. Rara vez se pueden producir erupciones cutáneas potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson. En raras ocasiones produce hepatitis potencialmente mortal.
EFAVIRENZ	Es un NNRTI con actividad potente contra el VIH-1. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido.	Infección por VIH-1 en niños ≥3 años y adultos.	De forma común causa toxicidad en el CNS que por lo general se resuelve con el tratamiento continuo, pero puede ser lo suficientemente grave como para justificar la interrupción.
RILPIVIRINA	Es una diarilpirimidina, es un NNRTI con potente actividad contra el VIH-1. El medicamento debe usarse sólo en combinación con otros agentes efectivos y no debe agregarse como el único agente nuevo a un régimen fallido.	Infección por VIH-1 en niños >12 años y adultos.	Evite los inhibidores de la bomba de protones debido a la absorción reducida. Puede causar intervalo QTc prolongado si las concentraciones son demasiado altas.
ETRAVIRINA	Es una diarilpirimidina, es un NNRTI que es activo contra el VIH-1. El fármaco es único en su capacidad para inhibir la transcriptasa inversa que es resistente a otros NNRTI.	Adultos y niños con experiencia en el tratamiento ≥6 años.	Comúnmente produce erupción que de manera usual se resuelve con tratamiento continuo. En raras ocasiones se producen erupciones cutáneas potencialmente mortales como el síndrome de Stevens-Johnson. Inductor moderado de enzimas hepáticas.
DELAVIRDINA	Es una bisheteroarilpiperazina, es un NNRTI que inhibe selectivamente el VIH-1. Este agente comparte mutaciones de resistencia con efavirenz y nevirapina.	Adultos con infección por VIH.	Erupción común y rara vez síndrome de Stevens-Johnson. Raramente utilizado debido a la necesidad de una dosificación tres veces al día.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH.
Los PI del VIH son sustancias químicas similares a los péptidos que inhiben competitivamente la acción de la aspartil proteasa del virus. Esta proteasa es un homodímero que consiste en dos monómeros  de 99 aminoácidos; cada monómero contribuye con un residuo de ácido aspártico que es esencial para la catálisis. El sitio de escisión preferido para esta enzima es el lado N-terminal de los residuos prolínicos, especialmente entre fenilalanina y prolina. Las aspartil proteasas humanas (es decir, renina, pepsina, gastricsina y catepsinas D y E) contienen sólo una cadena polipeptídica y no son significativamente inhibidas por los PI del VIH.

INHIBIDORES DE LA PROTEASA DEL VIH.
FÁRMACO	DESCRIPCIÓN	USOS TERAPÉUTICOS	EFECTOS ADVERSOS
SAQUINAVIR	Es una hidroxietilamina peptidomimética que inhibe la replicación tanto del VIH-1 como del VIH-2.	Tratamiento de segunda línea del VIH en adultos y niños.	Rara vez utilizado debido a los PI alternativos mejor tolerados.
RITONAVIR	Es un PI de VIH peptidomimético diseñado para complementar el eje de simetría C2 del sitio activo de la enzima. El ritonavir es activo tanto contra VIH-1 como contra VIH-2.	Se usa sólo como agente potenciador de la PK en combinación con otros PI.	Por lo común causa náuseas. Asociado con niveles elevados de colesterol y triglicéridos en dosis más altas. Potente inhibidor de CYP3A4.
FOSAMPRENAVIR	Es un profármaco fosfonooxi del amprenavir que ha aumentado la solubilidad en agua y mejorado la biodisponibilidad oral. El fosamprenavir es tan eficaz, y en general se tolera mejor que el amprenavir.	Adultos infectados por el VIH, niños no tratados antes del tratamiento ≥2 años y niños con tratamiento ≥6 años.	Diarrea, náuseas y vómitos. Erupciones cutáneas ocasionales.
LOPINAVIR	Es estructuralmente similar al ritonavir, pero es de tres a 10 veces más potente contra el VIH-1. Este agente es activo contra VIH-1 y VIH-2.	Adultos y niños infectados por el VIH que no han sido tratados previamente o que han recibido tratamiento ≥ 14 días.	De forma usual causa náuseas y otrastoxicidades gastrointestinales. Asociado con niveles elevados de colesterol y triglicéridos en adultos con uso prolongado.
ATAZANAVIR	El atazanavir es un PI azapéptido que es activo tanto contra el VIH-1 como contra el VIH-2.	Adultos y niños infectados por el VIH que no han sido tratados previamente o que han recibido tratamiento ≥3 meses.	Se puede administrar sin un refuerzo de PK a una dosis más alta de 400 mg. Absorción reducida con inhibidores de la bomba de protones y bloqueadores H2. Comúnmente causa hiperbilirrubinemia no conjugada. Puede causar nefrolitiasis y colelitiasis.
DARUNAVIR	Es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH.2. El darunavir se une fuertemente, pero de forma reversible al sitio activo de la proteasa del VIH, pero también se ha demostrado que previene la dimerización de la proteasa.	Adultos y niños >3 años infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento.	Se deben combinar con ritonavir o cobicistat. Puede causar erupción transitoria. Mejor tolerado que otros PI.
INDINAVIR	Es un PI peptidomimético del VIH, carece de ventajas significativas sobre otros PI de VIH y ya no se prescribe ampliamente al asociarse con nefrolitiasis y otras nefrotoxicidades.	Adultos y niños infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento.	Cristaluria y nefrolitiasis. Raramente utilizado debido a la disponibilidad de PI mejor tolerados.
NELFINAVIR	Es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH.2. El nelfinavir está aprobado para el tratamiento de la infección por VIH en adultos y niños en combinación con otros medicamentos antirretrovirales.	Adultos y niños infectados por el VIH que han recibido o no tratamiento.	El único IP que no se beneficia de la estimulación farmacocinética. Diarrea y otra toxicidad GI. Raramente utilizado debido a la disponibilidad de PI mejor tolerados.
TIPRANAVIR	Es un PI no peptídico que es activo contra el VIH-1 y el VIH-2. Está aprobado para su uso sólo en pacientes adultos y pediátricos con experiencia en el tratamiento cuyo VIH es resistente a uno o más PI.	Adultos y niños infectados por el VIH con experiencia en el tratamiento ≥2 años, por lo general en aquellos en quienes han fallado todos los otros IP.	Toxicidad: hepatotoxicidad rara pero potencialmente fatal; diátesis hemorrágica rara, pero en potencia mortal, incluida la hemorragia intracraneal. Rara vez se utiliza debido a la disponibilidad de IP tolerados.

INHIBIDORES DE ENTRADA.

Los dos medicamentos disponibles en esta clase, enfuvirtida y maraviroc, tienen diferentes mecanismos de acción. La enfuvirtida inhibe la fusión de las membranas virales y celulares mediadas por las interacciones gp41 y CD4. 

INHIBIDORES DE ENTRADA.
FÁRMACO	DESCRIPCIÓN	USOS TERAPÉUTICOS	EFECTOS ADVERSOS
MARAVIROC	Bloquea la unión de la proteína gp120 de la cubierta exterior del VIH al receptor de quimiocina CCR5.	Adultos infectados por el VIH tratados o no con antelación que tienen evidencia de virus predominantemente CCR5-trópico.	Sustrato CYP3A4 susceptible a interacciones medicamentosas con otros antirretrovirales. Hipotensión ortostática dependiente de dosis y concentración.
ENFUVIRTIDA	Es un péptido sintético de 36 aminoácidos que no es activo contra el VIH-2, pero es ampliamente efectivo contra distintas cepas del VIH-1.	Adultos y niños infectados por VIH con experiencia en el tratamiento >6 años. Generalmente reservados para quienes no tienen otra opción.	Las reacciones en el sitio de inyección y los nódulos subcutáneos son comunes. No es activo contra los inhibidores de la integrasa del VIH-2.

INHIBIDORES DE INTEGRASA.

La integración cromosómica es una característica definitoria de los ciclos de vida de los retrovirus y permite que el DNA viral permanezca en el núcleo de la célula huésped durante un periodo prolongado de inactividad o latencia. Debido a que no se sabe que el DNA humano se someta a la escisión/reintegración, este proceso es un objetivo excelente para la intervención antiviral selectiva. Los inhibidores de la integrasa del VIH previenen la formación de enlaces covalentes entre el DNA del huésped y del virus, un proceso conocido como transferencia de cadena, supuestamente al interferir con los cationes divalentes esenciales en el núcleo catalítico de la enzima.

INHIBIDORES DE INTEGRASA.
FÁRMACO	DESCRIPCIÓN	USOS TERAPÉUTICOS	EFECTOS ADVERSOS
RALTEGRAVIR	Bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por VIH, previniendo la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped.	Adultos y niños >4 semanas de edad infectados con VIH.	Se reduce la biodisponibilidad si se administra junto con cationes divalentes. Generalmente bien tolerado.
ELVITEGRAVIR	Bloquea la actividad catalítica de la integrasa codificada por el VIH, lo que impide la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped tanto para el VIH-1 como para el VIH-2.	Adultos y niños >12 años de edad infectados con VIH.	Generalmente bien tolerado.
DOLUTEGRAVIR	Bloquea la actividad catalítica de la integrasa de VIH-1 y VIH-2 codificada por VIH, lo que impide la integración del DNA viral en el cromosoma del huésped.	Adultos y niños >12 años de edad infectados por el VIH.	Generalmente bien tolerado.

Para una mejor compresión del tema se adjunta información adicional:

• Unidad del Programa de ITS/VIH Ministerio de Salud de El Salvador.
  
• Guía clínica para la atención integral en salud de las personas con VIH Ministerio de Salud de El Salvador.
  

Se adjunta el siguiente vídeo para una mejor comprensión del tema:

Antirretrovirales y tratamiento de la infección por VIH.