IMNUNOSUPRESORES Y TOLERÓGENOS.

 

IMNUNOSUPRESORES Y TOLERÓGENOS.

El sistema inmune evolucionó para discriminar entre lo propio y lo no propio o ajeno. La inmunidad innata (inmunidad natural) es primitiva, no requiere estimulación, y es de afinidad relativamente pequeña, pero es ampliamente reactiva. La inmunidad adaptativa (inmunidad aprendida) es un antígeno específico y depende de la exposición antigénica o sensibilización del antígeno y puede tener una alta afinidad.

INMUNOSUPRESIÓN.

Los medicamentos inmunosupresores se utilizan para amortiguar la respuesta inmune en el trasplante de órganos y la enfermedad autoinmune. En el trasplante, las principales clases de medicamentos inmunosupresores que se usan en la actualidad son los siguientes: 

• Glucocorticoides. 

• Inhibidores de calcineurina. 

• Agentes antiproliferativos/antimetabólicos. 

• Biológicos (anticuerpos).

SITIOS DE ACCIÓN DE AGENTES INMUNOSUPRESORES SELECCIONADOS EN LA ACTIVACIÓN DE CÉLULAS T.
MEDICAMENTOS.	SITIO (Y MECANISMO) DE ACCIÓN.
GLUCOCORTICOIDES.	Elementos de respuesta de glucocorticoides en el ácido desoxirribonucleico (DNA) (transcripción génica reguladora).
CICLOSPORINA.	Calcineurina (inhibe la actividad fosfatasa).
TACROLIMÚS.	Calcineurina (inhibe la actividad fosfatasa).
AZATIOPRINA.	DNA (incorporación de nucleótidos falsos).
MICOFENOLATO MOFETILO.	Inosina monofosfato deshidrogenasa (inhibe la actividad).
SIROLIMÚS.	mTOR, proteína cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (inhibe la actividad).
EVEROLIMÚS.	mTOR, proteína cinasa implicada en la progresión del ciclo celular (inhibe la actividad).
BELATACEPT.	Ligandos coestimuladores (CD80 y CD86) presentes en las células presentadoras de antígeno (inhibe la actividad).
ALEMTUZUMAB.	Proteína CD52, ampliamente expresada en las células B, células T, macrófagos, células NK (lisis inducida).
MUROMONAB-CD3.	Complejo receptor de células T (bloquea el reconocimiento de antígenos).
DACLIZUMAB, BASILIXIMAB	IL-2R (bloqueo de la activación de las células T mediada por IL-2).

ENFOQUE GENERAL PARA LA TERAPIA DE TRASPLANTE DE ÓRGANOS.

La terapia del trasplante de órganos se organiza en torno a cinco principios generales.

• Prepare cuidadosamente al paciente y seleccione la mejor disponibilidad HLA compatible con el tipo de sangre ABO para la donación de órganos.
• Emplee terapia inmunosupresora múltiple; use varios agentes simultáneamente, cada uno de los cuales se dirige a un objetivo molecular diferente dentro de la respuesta del aloinjerto. Los efectos sinérgicos permiten el uso de varios agentes a dosis relativamente bajas, y mientras limitan las toxicidades específicas maximizan el efecto inmunosupresor.
• Emplee protocolos de fármaco de mantenimiento de dosis bajas e inducción intensiva; se requiere una mayor inmunosupresión para obtener un injerto temprano o para tratar el rechazo establecido que para mantener la inmunosupresión a largo plazo.
• Se requiere una investigación de cada episodio de disfunción del trasplante, incluyendo la evaluación de la recurrencia de la enfermedad, el rechazo, la toxicidad de los medicamentos, y la infección.
• Reduzca la dosis o suspenda el medicamento si la toxicidad excede los beneficios.

INMUNOTERAPIA DE MANTENIMIENTO.

La terapia básica inmunosupresiva utiliza múltiples fármacos simultáneamente, un inhibidor de calcineurina, glucocorticoides, y micofenolato (un inhibidor del metabolismo de las purinas), cada uno dirigido a un paso discreto en la activación de las células T. Los glucocorticoides, la azatioprina, la ciclosporina, el tacrolimús, el micofenolato, el sirolimús, el belatacept y varios mAb y anticuerpos policlonales son todos aprobados para su uso en el trasplante.

TERAPIA PARA EL RECHAZO ESTABLECIDO.

Las dosis bajas de prednisona, inhibidores de la calcineurina, inhibidores del metabolismo de la purina, sirolimús, o belatacept son eficaces en la prevención del rechazo celular agudo; son menos efectivos para bloquear los linfocitos T activados y, por tanto, no son muy eficaces contra el rechazo agudo o para la prevención total del rechazo crónico.

Glucocorticoides.

La prednisona, prednisolona y otros glucocorticoides se usan solos y en combinación con otros agentes inmunosupresores para el tratamiento del rechazo de trasplantes y enfermedades autoinmunes.

GLUCOCORTICOIDES.
MEDICAMENTOS.	USOS TERAPÉUTICOS.
Prednisolona.	Prevenir y tratar el rechazo de trasplante, el tratamiento de GVHD en trasplante de médula ósea, enfermedad autoinmune, artritis reumatoide, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico.
Metilprednisolona.	El lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple.
Dexametasona	Artritis reumatoide, púrpura trombocitopénica idiopática.

Inhibidores de la calcineurina.

Los fármacos inmunosupresores más eficaces en el uso rutinario son los inhibidores de calcineurina ciclosporina y tacrolimús (figura 35-1), los cuales se orientan a las vías de señalización intracelular inducida como consecuencia de la activación de TCR.

INHIBIDORES DE CALCINEURIA.
MEDICAMENTO.	USOS TERAPÉUTICOS.
Ciclosporina.	Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, psoriasis y otras enfermedades de la piel, xeroftalma.
Tacrolimús.	Profilaxis de rechazo de trasplantes, terapia de rescate del rechazo de trasplante

Tacrolimús.

El tacrolimús es un antibiótico macrólido producido por Streptomyces tsukubaensis. Debido a la eficacia percibida un poco mayor y a la facilidad para vigilar las concentraciones sanguíneas, el tacrolimús se ha convertido en el inhibidor de la calcineurina preferido en la mayoría de los centros de trasplante.

Ciclosporina.

La ciclosporina (ciclosporina A) es un polipéptido cíclico de 11 aminoácidos, producida por el hongo Beauveria nivea, que inhibe la actividad de la calcineurina.

MEDICAMENTOS ANTIPROLIFERATIVOS Y ANTIMETABÓLICOS.

MEDICAMENTOS ANTIPROLIFERATIVOS Y ANTIMETABÓLICOS.
MEDICAMENTO.	USOS TERAPÉUTICOS.
AZATIOPRINA.	Inhibidor del metabolismo de la purina, adjunto para la prevención del rechazo de órganos trasplantados, artritis reumatoide.
MICOFENOLATO MOFETILO.	Inhibidor de metabolismo de la purina, profilaxis de rechazo de trasplantes, utilizado fuera de la etiqueta para el lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, sarcoidosis.
SIROLIMÚS.	Inhibidor mTOR, profilaxis del rechazo del trasplante de órganos, incorporados en estents para inhibir la oclusión.
EVEROLIMÚS.	Inhibidor de mTOR, astrocitoma, cáncer de mama, de riñón y profilaxis de recepción, trasplante de hígado, tumor neuroendocrino pancreático, angiomiolipoma renal, cáncer de células renales.
TEMSIROLIMÚS.	mTOR inhibidor.
BLOQUEADOR COESTIMULATORIO DE CÉLULAS T.
BELATACEPT.	Prevención del rechazo del trasplante renal.

ANTICUERPOS.

ANTICUERPOS.
MEDICAMENTO.	USOS TERAPÉUTICOS.
Globulina antilinfocítica. • ATGAM. • Timoglobulina.	Prevención y tratamiento del rechazo del trasplante de órganos, anemia aplásica.
Muromonab-CD3.	En ensayos para enfermedades autoinmunes.
Anti-CD25 (anticuerpos del receptor anti-IL-2). • Basiliximab. • Daclizumab.	Profilaxis del rechazo del trasplante de órganos agudo, esclerosis múltiple (en ensayo clínico).
Anti-CD52. • Alemtuzumab.	La leucemia linfocítica crónica, la esclerosis múltiple, la prevención y el tratamiento del rechazo del trasplante.
Anti-CD154. • (ligando CD40).	El trasplante renal, enfermedades autoinmunes.
Anti-CD20. • Rituximab. • Ocrelizumab.	Artritis reumatoide, esclerosis múltiple.
Anti-TNF. • Infliximab. • Etanercept. • Adalimumab. • Golimumab. • Certolizumab.	Artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, espondilitis anquilosante, psoriasis en placa, artritis psoriásica, colitis ulcerativa.
Anti-IL-1. • Anakinra. • Canakininumab. • Rilonacept.	Artritis reumatoide, síndromes asociados a criopirina, evaluación de la gota.
Anti-LFA-1. • Efalizumab.	Psoriasis.
Anti-CD2. • Alefacept.	Psoriasis.
Anti-VLA-4. • Natalizumab.	Esclerosis múltiple, enfermedad de Crohn.

ENFOQUE GENERAL PARA EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES AUTOINMUNES.

La asociación del genoma amplio da una mirada en torno a las variantes genéticas agrupadas alrededorde un grupo de enfermedades que parecen estar mediadas por respuestas autoinmunes.

Anti-IL-2 receptor (anti-CD25) anticuerpos.

Los mAb anti-IL-2R han sido previamente aprobados por la FDA como medicamentos de segunda línea para pacientes con MS.

Anti-CD52.

Los linfocitos maduros expresan CD52 (antígeno CAMPATH-1), un dodecapéptido de membrana cargado negativamente. El alemtuzumab, discutido anteriormente, es un mAb humanizado que se une al CD52 y se dirige al linfocito para su destrucción. Además de los usos mencionados, el alemtuzumab está aprobado para su uso en CLL y MS.

Reactivos anti-TNF.

El factor de necrosis tumoral alfa es una citocina proinflamatoria que ha sido implicada en la patogénesis de varias enfermedades de las articulaciones, intestinales y de la piel mediadas por el sistema inmune. Varias enfermedades (artritis reumatoide, enfermedad de Crohn) se asocian con niveles elevados de TNF-α.

Inhibición de IL-1.

Los niveles plasmáticos de IL-1 se incrementan en pacientes con inflamación activa. Además del origen natural de IL-1RA, varios IL-1RA están en desarrollo, y unos pocos han sido aprobados para uso clínico.

Para una mejor comprensión del tema se adjunta información adicional:

• Medicamentos inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades autoinmunes.
  
• Defensas naturales medicamentos inmunosupresores
  

Se adjunta video para una mejor comprensión del tema:

Anticuerpos Monoclonales.